Aunque repuesto en la Gobernación de Puerto Rico, Ponce regresa a Florida (1521) aportando dos barcos, 200 hombres, ganados, aperos y semillas. Le acompañan sacerdotes, agricultores y artesanos. Y van para quedarse. Es voluntad del emperador Carlos V, que Castilla no envíe ejércitos a las nuevas tierras por ella descubiertas; envía labradores, misioneros, funcionarios, licenciados, juristas, cartógrafos… y aventureros. De esas filas surgen los Pizarro, Cortés, Almagro, Balboa, Ponce…que buscarán financiamiento múltiple mientras organizan hueste para acometer su visionario anhelo. Cerca de Bahía Estero los expedicionarios de Florida instalan un poblado, que en plena construcción es atacado por los indios. Ponce, herido por flecha envenenada, es llevado a La Habana, donde muere apenas llegado a puerto. La preparación y el desarrollo de la empresa de Florida, habíale consumido vida y fortuna, como tantos emprendedores de la Historia de la Humanidad. Muchos años después, como reconocimiento de su valioso aporte, sus restos serían trasladados a la catedral de San Juan, donde hoy reposan.

Mientras esto sucede, la capital de Puerto Rico ha ido medrando en hechura y población. Llegan las órdenes religiosas de Dominicos, Carmelitas… Bajo la protección de la familia del Gobernador se levanta en ladrillo y piedra el convento de Santo Domingo, que propaga por doquier el prestigio de sus aulas, hasta el punto de serle conferida por el Papa (1532) la facultad de montar universidad. Su iglesia (2ª de América) de estilo gótico, dedicada a Santo Tomás de Aquino, iba a deslumbrar durante generaciones por su belleza. Pero iba también a traer enfrentamientos con el recién electo obispo de San Juan, que no admitía para su catedral construcción alguna de menor porte que la iglesia dominica. El templo de madera techado en paja de los primeros tiempos, es destruido por un tifón, y el nuevo templo catedralicio es reedificado en piedra en el tempranero año de 1529.

A partir de mediados del siglo, la plantación de caña de azúcar ha creado ya una importante industria subsidiaria. Los “ingenios” para la extracción del azúcar de la caña,          precisan importación de molinos y “maestros del azúcar” que son traídos de Canarias. Las haciendas-ingenio que compendian desde la plantación y cultivo de la caña, hasta su molienda y producción de melazas, guarapo (jugos) y ron, van extendiéndose por la isla junto a las “haciendas” de cultivo de tabaco y frutos, y los “hatos” donde se localiza la ganadería extensiva. Otra fuerza de trabajo más resistente al esfuerzo físico y las epidemias, junto a mayor competitividad que la aborigen, empieza a ser necesaria so pena de intento colonizador fallido. Los estancieros y hacendados razonan que para soslayar la quiebra es imprescindible la importación de mano laboral recia. La población taina ha mermado notablemente acosada por enfermedades y fatigas que los europeos y africanos o no padecen o superan. La trata de negros, monopolizada por ingleses y portugueses, iba por tanto a salvar la economía de las posesiones europeas del Caribe, a base de nativos africanos del Golfo de Guinea.

El comercio entre las Antillas y la metrópoli, realizábase de forma programada dos veces al año mediante la Flota de Indias, compendio a su vez de otras dos flotas: la de Tierra Firme con base en Cartagena  y la de Nueva España radicada en Veracruz. “Flota de Indias” llamábase en realidad al convoy conjunto de ambas formaciones navegando agrupadas entre Sevilla y La Habana, tanto en su ida hacia Europa, como en su regreso al Caribe.  De Sevilla traían manufacturas, paños,  vinos, aceite, aperos, fierros. De las Antillas llevaban salazones, cueros, azúcar, tabaco…y el peculio de impuestos y alcabalas. Desde 1522 habíase creado la Armada del Mar Océano, a base de galeones “cagafuegos” a fin de proteger esta Flota del enemigo europeo que acechaba entre cabos y pasos del Caribe, o del berberisco que lo hacía entre Azores y Canarias. Años hubo que partieron de la Habana mas de cien naves, desplegadas sus velas en mar abierta por un área de varios kilómetros de frente y fondo. Con su Nao Capitana a la roda, su Nao Almiranta a retaguardia, y rápidos pataches a la orden para  transmitir mensajes bajo nieblas o calimas, la vigilante Armada escudriñaba la presencia de velas ajenas en el mar, a la vez que reglaba el andar acompasado de las naves. El rezago peligroso de las más pesadas, o su dispersión bajo nieblas y tormentas, eran riesgos que propiciaban su captura por los descuideros del mar. Como peligroso resultaba también un excesivo resguardo entre naos, perdiendo el contacto visual entre ellas e incontrolando la infiltración de otras velas entre sus velas. El enemigo infiltrado, ondeando banderas y grímpolas idénticas a las de la Armada, podía sorprender en tiempo y lugar propicios a cualquiera de sus confiadas merchantas. Era una táctica antigua en todo piélago, que los experimentados marinos del Caribe conocían… y practicaban con pericia. Por eso, cada tarde se tomaba el “santo y seña” del día para identificarse en la oscuridad de esa noche, y se contaban las velas al amanecer para ver si faltaba o sobraba alguna. Siempre la Capitana adelante, marcando  rumbo y andar, fanal encendido de noche; siempre la Almiranta en vanguardia cerrando  comitiva y control del rezago, atenta a seguimientos y atisbo de otras velas desde su cofa. Al llegar a destino invertía la Flota el orden de navegación abierta. Los “cagafuegos” eran los últimos en entrar a puerto, cerrados en formación de combate con sus proas hacia Alta Mar.

Desde 1579 la Armada de Cartagena de Indias segregó dos galeones con sede en Santo Domingo, cuyo cometido era el patrullaje de las costas antillanas, del Yucatán y de la Florida. La Flota de Indias que partía cada año de Sevilla hacia La Habana, navegaba en conserva hasta el Caribe. A la altura de  la isla de Guadalupe, empezaba a desgranar galeones que debían rendir viaje en otros puertos de las islas o la costa de barlovento. Los pataches de vigilancia se adelantaban a cabos y pasos dudosos donde patrullaban los galeones de Santo Domingo y Puerto Rico, que deberían abrirles paso franco. Un galeón partía con su carga y su patache de apoyo, rumbo a Margarita, La Guaira y Maracaibo. Otras merchantas salían para Puerto Rico que contaba con recursos defensivos propios y no precisaban la compañía del vigilante patache. Otras más partían hacia Santo Domingo y Jamaica. Su regreso desde San Juan y otros destinos hacia Sevilla, pasaba por la Habana, en cuya bahía esperarían la llegada de las flotas de Nueva España y Tierra Firme. Desde la Habana y nuevamente en conserva, nao Capitana en vanguardia, Almiranta atrás, tomaba la Flota de Indias rumbo norte hacia Florida vía canal de Bahamas. Arrastrados por la Corriente del Golfo que Ponce de León descubriera medio siglo antes, enrumbaban en Atlántico abierto hacia España, a cuatro meses de navegada. Se cerraba así el ciclo anual de los contactos mercantiles de Puerto Rico con la metrópoli.

La piratería y las algaras de caribes habíanse convertido en peligro latente. Los vecinos fueron compelidos por la Corona a ir siempre armados y a caballo como retén permanente de vigilancia territorial frente a cualquier imprevisto corsario o aborigen. Con un muro perimetral incipiente (1532) se comienza a construir La Real Fortaleza de Santa Catalina, supuesto bastión garante de la seguridad ciudadana frente a los piratas. Pero pronto se constata su inoperancia frente a flotas numerosas. Las naves del  hugonote Francois Leclerc entran en la bahía, y vomitan a tierra una chusma vociferante que asalta, saquea e incendia la ciudad, sin que la Real Fortaleza  manifieste contra ellos efectividad defensiva alguna (1553), ni por capacidad disuasoria, ni por situación estratégica, ni por potencia de tiro. A partir de entonces pasará Santa Catalina, cual decorativo jarrón chino, a ser residencia del Gobernador. A cambio, se insertan bastiones estratégicos en puntos clave del perímetro empalizado y se empieza la construcción del Castillo del Morro. Empleará las modernas técnicas defensivas del fuego cruzado y puntas de diamante con muros en talud, empleadas por la Corona en sus campañas de Italia. Tan pronto como 1580, Puerto Rico, llave de acceso español al Caribe, es declarada Capitanía General, con administración civil supeditada a la militar y guarnición fija. Su asignación presupuestaria anual será conocida como “Situado Mejicano”, por pasar a ser la capital del Virreinato de Nueva España su origen, y ella parte integrante del mismo.